В III в. во внешнем окружении Кавказа произошли серьезные перемены. Важнейшей из них явилось возникновение сильной державы Сасанидов (226 - 651), пришедшей на смену Парфянской империи. Сасанидские правители титуловали себя шахиншахами. Во главе отдельных провинций стояли шахрдары, а с V в. - марзбаны. Наместники четырех наиболее крупных марзбанов носили титул шаха и напрямую подчинялись правителю государства - шахиншаху. Сасанидская система управления в истории определяется как наместническая и квалифицируется как «система хорошо управляемых провинций».
Превращение Сасанидского государства в сильнейшую политическую силу на Ближнем и Среднем Востоке совпало по времени с ослаблением Римской империи. В военном противостоянии двух империй превосходство было за Сасанидами. В 260 г. произошло невиданное до того времени событие - в битве при Эдессе сасанидский царь Шапур I, победив императора Валериана, даже взял его в плен. На возведенном в честь этой победы в местечке Накш-и Рустам памятнике Кааб-и Зардушт среди стран, покорных Шапуру I, перечисляются Атропатена, Албания, Иберия и Армения. В надписи отмечается, что все земли до Кавказских гор и Аланских ворот подвластны (зависимы) Сасанидам.
Вместе с тем Сасаниды, отказавшись от эллинистических тенденций аршакидских правителей в области религии и культуры, выступали как бы продолжателями традиций ахеменидской эпохи. Исключительно большую роль начинает играть при них древний зороастризм, который
В сасанидскую эпоху территория Атропатены превратилась в одну из главных провинций империи, а резиденция наместника находилась в Тебризе. Главный храм зороастризма находился в городе Газаке, духовном центре Атропатены. В этом храме проводилось коронование саса-нидских шахиншахов. Взошедший на трон новый шахиншах должен был пешком в день Новруз войти в Газаку и устроить собственный алтарь в храме. С момента зажигания огня в новом алтаре начиналось его официальное правление.
За обладание Атропатеной, Албанией, Иберией и Арменией в IV веке между Сасанидами и Византией шли продолжительные войны. При этом каждая из империй стремилась привлечь на свою сторону кочевые племена, вторгавшиеся с Северного Кавказа. В такой ситуации местные правители не в состоянии были собственными силами защитить свою самостоятельность перед лицом этих грозных соседей. Поэтому они вынуждены были сделать решительный выбор в пользу одной из соперничающих великих держав, чтобы с ее помощью противостоять другой, представляющей на данном этапе наибольшую угрозу для них. Главная опасность политической самостоятельности государств на Кавказе в эту эпоху исходила от Сасанидского Ирана. В связи с этим местные правители решительно берут ориентацию на Византию. В значительной мере результатом этой внешнеполитической ориентации явилось принятие Албанией, Иберией и Арменией христианства в качестве официальной религии в начале IV в., вскоре после того, как оно стало государственной религией Восточно Римской империи.