Метформин — возможные преимущества

Автор: Гизатуллин Эмиль

Редактор: Вероника Рис

Источник: CMT — Научный подход

Старение характеризуется прогрессирующим повреждением на уровне клеток и органов — механизмы защиты и восстановления уже не справляются со своими задачами [1, 2, 3]. Болезни старения, такие как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), почечная недостаточность и рак, — результат накопления этих повреждений. В конечном итоге они и ответственны за смертность людей по всему миру.

В исследованиях тщательно изучали один препарат, как геропротекторный фактор, метформин — инсулиновый сенсибилизатор. Показано, что метформин продлевает продолжительность жизни модельных организмов, включая мышей и круглых червей Caenorhabditis elegans [4, 5, 6] , и есть ряд потенциальных механизмов его воздействия, например, снижение передачи сигналов инсулина и IGF-1 [7] , ингибирование mTOR [8, 9], снижение уровней активных форм кислорода (АФК) [10, 11], снижение воспаления [12], снижение повреждения ДНК [13, 14] и активация AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) [15]. Его эффекту на AMPK уделяется особое внимание, поскольку он моделирует внутриклеточные механизмы ограничения калорий [16, 17] — ещё одно вмешательство способное продлевать жизнь животных моделей, но которое невозможно широко применить на людях [18].

Один аспект метформина, который делает его особенно перспективным для развития в качестве геропротекторного агента, — он уже широко используется у людей для разных целей. В качестве инсулинового сенсибилизатора метформин является терапией первой линии при диабете [19]. Благодаря такому использованию его уже проверили на побочные эффекты и выявили противопоказания, препарат имеет широкий профиль безопасности [20]. А это значительно ускорит и упростит введение его как меру борьбы со старением, в отличие от ранее неиспользованных препаратов. В связи с широко распространённым применением метформина для борьбы с диабетом уже собрано большое количество данных о его влиянии на смертность и болезни старения.

Однако нельзя экстраполировать данные исследований на популяцию в целом, потому что люди, принимающие метформин, больны диабетом и используют препарат именно для лечения диабета. Поэтому любые преимущества могут быть связаны с улучшением контроля диабета. Исследователи использовали две стратегии анализа, чтобы понять, может ли метформин использоваться для улучшения здоровья населения в целом.

Первая стратегия — это сравнение результатов диабетиков, принимающих метформин, с общей или недиабетической популяцией. Так как диабетики в среднем менее здоровы, чем недиабетики, лучшие результаты в группе диабетиков по сравнению с недиабетической группой должны быть следствием благотворного влияния метформина.

Вторая стратегия заключается в сравнении диабетиков, принимающих метформин, с диабетиками, которые управляют своим диабетом другими способами, чтобы исключить влияние других факторов, которые могли бы влиять на продолжительность жизни при контроле диабета, например, консультации врача, модификация образа жизни и т.д.

Недостатки этих стратегий заключаются в том, что статистическая корректировка является несовершенным процессом — остаточное смешение может сохранятся, что вызовет любые различия, и другие противодиабетические препараты могут причинить вред.

Хотя дополнительные контролируемые экспериментальные исследования должны быть проведены, существует множество наблюдательных исследований, которые могут предоставить доказательства того, что метформин может применяться в качестве геропротекторного средства у людей. Например, этот систематический обзор и метаанализ был проведён для выявления и обобщения всех исследований, в которых влияние метформина на смертность от всех причин или заболевания старения были сопоставлены для общего или недиабетического населения и для диабетиков, контролирующих болезнь другими препаратами.

В целом было рассмотрено 260 полных текстов, из них 53 соответствовали критериям включения. У диабетиков, принимающих метформин, была значительно ниже смертность от всех причин, чем у лиц без диабета. Как и у диабетиков, принимающие метформин, в сравнении с диабетиками, получающими терапию без метформина, инсулин или сульфонилмочевина. Те, кто использовал метформин, также имели сниженный уровень рака по сравнению с недиабетиками и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по сравнению с диабетиками, получающими терапию без метформина или с инсулином. Различий, которые могли привести к ошибочным результатам, в исходных характеристиках не наблюдалось, были сделаны статистические корректировки. Очевидное снижение смертности от всех причин и болезней старения, связанных с использованием метформина, позволяют предположить, что метформин может продлить жизнь и здоровье как геропротекторный агент.

Тут обобщили данные, касающиеся результатов применения метформина в популяциях с диабетом 2 типа и хронической болезнью почек (ХБП), застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) или хронической болезнью печени с печеночной недостаточностью (ХБППН).

Собрали англоязычные исследования, которые:
1) обследовали взрослых с сахарным диабетом 2 типа и ХБП, ЗСН или ХБППН;
2) сравнивали схемы лечения диабета, включающие метформин, с теми, которые не включали;
3) сообщили о смертности от всех причин, основных неблагоприятных для сердечно-сосудистой системы и других интересных результатах.

На основании количественного и качественного анализа, включающего 17 наблюдательных исследований, использование метформина связано со снижением общей смертности у пациентов с ХБП, ЗСН или ХБППН и с меньшим количеством ремиссий при сердечной недостаточности у пациентов с ХБП или ХБППН.

Однако достоверность доказательств была низкой, а данные по нескольким интересующим результатам были редкими. Доступные исследования были наблюдательными и различались по продолжительности наблюдения.

В этом мета-анализе сравниваются эффективность, то есть прокогнитивные эффекты, и приемлемость антидиабетических агентов для болезни Альцгеймера (AD) и лёгкого когнитивного нарушения (MCI). Было включено 19 подходящих исследований, оценивающих эффекты 6 различных противодиабетических препаратов — интраназальный инсулин, пиоглитазон, росиглитазон, метформин, ситаглиптин и лираглутид. Результаты 29 парных сравнений показали, что когнитивные способности были значительно улучшены у субъектов, получавших антидиабетические средства, по сравнению с плацебо. Текущие результаты указывают на прокогнитивный эффект антидиабетических агентов при AD/MCI.

Сахарный диабет и депрессивные расстройства являются распространёнными хроническими заболеваниями, которые увеличивают функциональную инвалидность и социальную нагрузку.

В настоящем исследовании 58 участников с диагнозом депрессия и сахарный диабет 2 типа (СД2) были набраны и разделены на две группы, одну из которых лечили метформином, а другую — плацебо в течение 24 недель. В нём оценили когнитивные функции, депрессивные состояния и симптомы диабета. Хроническое лечение метформином в течение 24 недель улучшило когнитивные функции у пациентов с депрессией с СД2, согласно оценке пересмотренной шкалой памяти Векслера. Кроме того, метформин значительно улучшал депрессивные показатели и изменял метаболизм глюкозы у депрессивных пациентов с диабетом. Депрессивные симптомы отрицательно коррелировали с когнитивными показателями у участников, получавших метформин. Также были обнаружены связи между параметрами метаболизма глюкозы в крови и фенотипом депрессии. Эти данные свидетельствуют о том, что хроническое лечение метформином оказывает антидепрессивное поведенческое воздействие и что улучшенная когнитивная функция участвует в терапевтическом исходе метформина.

Лайфхак. Для диабетиков можно усилить действие метформина и снизить его дозировку. Комбинация метформин-ресвератрол-HMB значительно увеличивала окисление жира, AMP-активированную протеинкиназу и активность Sirt1 в мышечных клетках по сравнению с метформином или одним ресвератролом-HMB. Аналогичная тенденция была обнаружена в адипоцитах 3T3L1. У мышей две более низкие дозы метформина не оказывали независимого эффекта, но в сочетании с ресвератролом-HMB метформин в низких и очень малых дозах улучшал чувствительность к инсулину (HOMA IR), уровни инсулина в плазме и реакцию теста на толерантность к инсулину, т.е. поднимался до уровня, сопоставимого с тем, который обнаружен для метформина в высоких дозах. Кроме того, комбинация метформин-ресвератрол-HMB снижала висцеральный жир и массу печени у мышей.

Ресвератрол-HMB с метформином может совместно действовать на AMP-активируемые протеинкиназозависимые пути, приводя к повышенной чувствительности к инсулину, что может снизить терапевтические дозы метформина, необходимые при лечении диабета.